6,迫害宗亲，诛杀功臣。
泰始7年【公元471年】春季，宋明帝刘彧患了疾病。他担心自己死后、太子刘昱年幼，恐怕自己的弟弟们篡位夺权，于是便对他们下了毒手。
晋平王刘休祐性情粗暴，在镇守江陵时，贪污暴虐、无法无天。宋明帝刘彧故意装作耳聋眼瞎，不加以约束和惩治。如今，他考虑到将来太子没有能力控制他，便以调任刘休祐为南徐州刺史为名召他进京。刘休祐进京后，宋明帝刘彧不让刘休祐前去赴任，把他留在建康，准备找个机会把他除掉。有一天，宋明帝刘彧让刘休祐陪同自己前往岩山射猎野鸡。事先明帝刘彧召亲信寿寂之进宫，两个人设定好了计谋。宋明帝刘彧和刘休祐兄弟二人骑马向前飞奔，寿寂之等几人骑马紧随其后，把刘休祐的左右侍从远远地甩在后面。天将黄昏，宋明帝刘彧给亲信寿寂之使了个眼色，然后打马离开躲在一边。寿寂之等人把刘休祐从马背上挤下来，大家一拥而上，一阵暴打，直至刘休祐断气身亡，然后高喊：“镖骑将军落马而亡！”躲在一旁的宋明帝刘彧听到喊声骑马赶到，假装大吃一惊，立即召来御医进行诊视。御医说：“骠骑将军已亡，无法生还。”寿寂之等人于是把刘休佑乘坐车子的轮子拆掉，改坐病床，把他抬回建康内的王府家中。宋明帝刘彧下诏追赠刘休祐为司空，用应有的丧礼进行安葬。
建安王刘休仁跟宋明帝刘彧的年龄相差不大，俩人关系十分亲密。当初，昏君刘子业将刘彧、刘休仁、刘休祐三王囚禁。刘彧每一次发生危险时，都是依靠刘休仁的机智救他不死。昏君刘子业被杀后，刘休仁首先拥立刘彧登基称帝。刘子勋叛乱时，刘休仁率军出征，冒着滚石飞箭，最终平定了叛乱，立下大功，总管文武百官，受到宋明帝刘彧的宠爱和信任。由于刘休仁道德高尚，又位高权重，所以自然而然地朝廷官员、民间士人都奔走在他的门下。宋明帝刘彧发现这种情况，心里渐渐有些不高兴。刘休仁察觉到宋明帝刘彧的心思，决定抛弃权势、明哲保身。泰始五年【公元469年】12月，刘休仁主动辞去了扬州刺史的职务。
第2年正月，宋明帝刘彧任命刘休仁为太尉，仍兼任司徒。刘休仁坚决辞谢。刘休仁坚决辞让官职的目的，是不想招来祸灾。即使这样，宋明帝刘彧还是不放过刘休仁，最终对他下毒手。晋平王刘休祐被诛杀后，建安王刘休仁惊恐不安。宋明帝刘彧经常跟亲信杨运长等人商讨事后之计，当计划除掉建安王刘休仁时，杨运长等人也担心明帝死后，刘休仁主持朝政，自己不能独断专行，贪脏枉法，所以都赞同宋明帝刘彧的主张。
宋明帝刘彧一度病情十分危险，由于建安王刘休仁德高望众，所以无论文武百官还是民间士人、百姓都把希望寄托在刘休仁主持朝政上。连主书以下的低级官员都前往东府拜访刘休仁的亲信，想预先结下交情。有些人正巧当班，不能出来结交活动，都心急如焚而恐惧。众人的爱戴和亲近，却成了催命符。宋明帝刘彧听说后，更加气愤。公元471年5月初一下午，宋明帝刘彧派人召刘休仁进宫朝见。刘休仁进宫后，宋明帝刘彧派人又通知他说：“今晚你可在尚书下省安歇，明日一早再来。”当天夜里，宋明帝刘彧派人送去毒酒，强迫他自杀。建安王刘休仁气炸了肺，大骂道：“你能得到天下，是谁的力量？孝武帝因诛杀兄弟的缘故，子孙灭绝。今天你又要诛杀手足，大宋的江山岂能长久？”宋明帝刘彧担心有变，强打精神，乘坐轿子来到皇城端门坐镇，直到刘休仁气断身亡才回到后宫。昏君刘彧下诏谎称说：“刘休仁计划接交宫廷禁卫官兵阴谋叛乱，朕不忍心把他交付廷尉审判，而只下诏严厉斥责。刘休仁对自己的忘恩负义，畏惧羞愧服毒自杀。朕可以宽恕他的两个儿子，贬刘休仁为始安县王，由其子刘伯融继承爵位。”
昏君刘彧做贼心虚，害怕引起公愤，又颁发诏书，给朝廷各大臣及地方官员，谎称说：“刘休仁与刘休祐相交很深，俩人密谋准备叛乱。”
昏君刘彧虽然害死了刘休仁，但常对大臣们说：“我与建安王刘休仁年龄相仿，年幼时便在一起玩耍，景和、泰始年间，他一片忠心、建功立业，功勋的确不小。可是到了利害关头，不得不先行下手除掉他，哀痛想念至今无法排除。”说完假装流泪哭泣。昏君刘彧猫哭耗子假慈悲，真会演戏。他若生在当今时代，一定是一位好演员。
建安王刘休仁不但多次救了昏君刘彧的性命，而且拥立刘彧登上帝位，并亲自率兵出征平定了举国的叛乱。刘休仁对刘彧而言，功似天高，恩似海深，然而刘彧却恩将仇报，将刘休仁毒杀，真是丧尽天良，禽兽不如。
晋平王刘休祐被害后，建康民间传播谣言，说荆州刺史巴陵王刘休若有尊贵的面相。昏君刘彧听到这一传言立即写信，将这一传言告诉了刘休若。刘休若看完书信惊恐不安。几天后，昏君刘彧任命刘休若接替刘休祐为南徐州刺史。刘休若的心腹将领们一致认为，刘休若只要回到健康，就大祸临头。中兵参军王敬先劝刘休若起兵反叛。刘休若一向谨慎胆怯，于是假装答应。王敬先一出王府，刘休若立即派人把他抓起来，并把他说的话奏报昏君刘彧，并将王敬先斩杀。刘休若这样做的目的，是显示自己忠心、免遭迫害。可是他的算盘打错了，等待他的是死亡。
巴陵王刘休若抵达京口，担任南徐州刺史，听到建安王刘休仁被毒杀的消息更加恐惧。昏君刘彧认为刘休若性情温和、品格憨厚，能调解纠纷，各方人士对他都很敬重，害怕他将来有一天争夺幼主刘昱的皇位。昏君刘彧原本打算派使臣前往诛杀刘休若，又怕他拒不从命；打算征召他回建康朝见，又恐怕引起他的猜疑震惊。公元471年6月初10，昏君刘彧下达诏令，任命江州刺史桂阳王刘休范为南徐州刺史；任命巴陵王刘休若为江州刺史。昏君刘彧还亲笔写信给刘休若，十分亲切地召刘休若前来京城，参加7月7日的皇家盛宴。
巴陵王刘休若来到建康参加皇家盛宴。在酒宴上，昏君刘彧热心款待巴陵王刘休若，使他悬着的心安定下来。七月初九，昏君刘彧派人到巴陵王府，命刘休若自杀。刘休若面对毒酒，想起王敬先劝自己的话，后悔万分，但世上哪有后悔药，只好含着眼泪喝下了毒酒。刘休若死后，昏君刘彧追赠刘休若为侍中、司空，并以相应的葬礼将其埋葬。随后，昏君刘彧再次命令桂阳王刘休范回任江州刺史。当时，昏君刘彧的所有兄弟全部铲除，只有刘休范因人品低劣、才能平庸，不被昏君刘彧所忌患，所以保全了性命。
当初，昏君刘子业是被寿寂之亲手杀死的。寿寂之对刘彧而言，立下了大功，被任命为太子屯骑校尉。寿寂之对刘彧忠心耿耿，亲自将晋平王刘休佑挤下马背并打死。刘彧对寿寂之的勇敢恐惧不安，打算除掉他。正巧，有关部门奏报寿寂之擅自诛杀巡逻的军官，刘彧趁此机会将寿寂之贬到越州，在途中派人把他杀死。
当初，刘子勋在寻阳称帝，举国反叛时，吴喜率兵南征北战立下大功。寿寂之被杀时，吴喜担任淮陵太守，督豫州诸军事，得到消息十分恐惧，向刘彧上书，请求调任中散大夫。吴喜主动请求担任闲散的官职，目的是免遭祸灾。他做梦也没有想到，自己这样做，使刘彧大起疑心。这时，有人暗中指控萧道成在淮阴私通北魏国。刘彧用银壶装酒，派吴喜亲自送给萧道成。萧道成以为是毒酒，惊恐万分、打算逃走。吴喜把实情告诉了萧道成，并且自己先喝下一口。萧道成这才放心，大摆酒宴款待吴喜。吴喜回到建康，向皇上刘彧保证萧道成忠诚。然而，有人秘密检举说吴喜不诚实。刘彧以为吴喜计谋太多，又素有人缘，恐怕不能侍奉幼主，于是召吴喜到后宫内殿，纵情闲谈，十分亲密。吴喜告辞出来，心里美滋滋的，认为皇上把自己视为心腹。他做梦也没有想到，死神就要向他招手。吴喜刚回到家中，刘彧就派使臣赏赐他名菜，接着命他自杀。吴喜听罢如五雷轰顶，向使臣问道：“我犯了何罪？为什么皇上要赐我自杀？”使臣说：“我不知道原因，只是奉命行事。”吴喜仰天大喊道：“苍天哪！我吴喜对皇上一片忠心，为什么遭此下场？”说完自杀而亡。昏君刘彧下诏给吴喜的家人颁发丧葬费用。
本年8月初，昏君刘彧的病情转轻，宣布大赦。
王皇后的哥哥王景文德才兼备，看到皇上刘彧大肆诛杀宗亲及功臣而深感忧虑，多次上书辞让官职，刘彧却不批准。因为王景文是皇家外戚，地位高贵、家族昌盛，孝昌侯张永长期率领大军手握兵权，所以刘彧怀疑他俩将来难以控制。于是，刘彧亲自写首歌谣：“一士不可亲，弓长射杀人。”王景文更加恐惧，再一次上书请求辞去扬州刺史的官职。刘彧还是不批准。
公元472年正月初一，昏君刘彧因患病很久，不能痊愈，于是改年号为泰豫。
2月初，刘彧的病情加重。他考虑到自己死后，皇后王贞凤一定临朝主政，而他的哥哥江安侯王景文会以国舅的势力非当宰相不可，王氏家族强大，可能会有篡位的想法。于是，刘彧派人送毒酒给王景文，命他自杀，并亲笔写诏书说：“我与你为多年朋友，为了保全王家一门，所以做出这个决定。”使节来到王景文的府中，王景文正在与客人下围棋，打开诏书看罢，放在棋牌下，神色不变，继续与客人下棋，一盘棋下完，把棋子收到盒内。王景文慢慢地说：“接到圣旨命，命我自杀。”这才把皇上刘彧的亲笔诏书拿给客人看。