祖逖去世之后，司马睿就失去了一大军事臂膀，其他将领威望、兵力都远弱于王敦，因此王敦决定发起叛乱。其口号是“清君侧”，表示只要杀了刘隗等人就会撤军。
元帝大怒，于7月11日正式下诏：“有杀敦者，封五千户侯。”而士族大多默许了王敦，温峤直言：“大将军此举似有所在，当无滥邪”。
王敦的地盘是荆州，又拥有强有力的武装，很容易成为扬州的威胁，因为荆州在长江上游，顺江直下到扬州（建康）根本就没什么压力。元帝的扬州朝廷显然不是其对手，尤其是王敦之兵还是在平定江汉的战争中成长起来的雄兵。
其心腹沈充于吴兴起兵响应王敦，自吴兴北进，同时让王含留守武昌，自己则亲率大军顺流而下，前往芜湖。
元帝紧急召戴渊、刘卫入卫京师。又以甘卓都督荆梁二州诸军事，以陶侃领江州刺史，让他们各率所部攻击王敦。元帝自己则亲披铠甲徇师郊外。
王敦的大本营是荆州和江州，如果要确保后方万无一失，就必须解决襄阳的甘卓和湘州的司马承。出兵前夕，王敦分别派遣使者奔赴襄阳和湘州，向甘卓和司马承许诺，事成之后一定给予他们高官厚禄。
但是甘卓并没有支持王敦，反而选择攻击王敦，接着又是司马承的奋力一击。事已至此，东进的大计只能暂时搁置，得先想办法扑灭后院的大火。
甘卓的曾祖是东吴名将甘宁。出兵后，他的军队还没到达武昌，武昌城内就风声鹤唳，人心惶惶，军民纷纷离城外逃。但因其年老多疑，抵达武昌猪口后便停兵不前。
王敦得知甘卓犹豫不前，本已惊恐万分的他这才稍微放心，遂又派甘卓的侄子甘卬前去劝和，甘卓停兵十日，王敦趁机攻克建康。
后来甘卓得知京城陷落，遂以担心进攻武昌会导致王敦劫持皇帝为由，下令撤军返回襄阳。王敦密令襄阳太守周虑除掉甘卓，甘卓最终在寝室遭到袭杀而死。
王敦的兵力总量大概为六万人，其中五千人留守武昌，六万人顺流东下。为了消灭司马承，王敦于途中分兵两万南下，目前手中的兵力为4万人。
王敦派魏又攻打长沙城，长沙守将司马承要求甘卓攻打王敦，但是甘卓让司马承攻打沔口断王敦退路，就这样双方谁也没说服谁，错失了宝贵的机会。
与此同时，建康城内刘隗等人要求司马睿铲除琅琊王氏。按照法律，琅琊王氏的王敦造反，那必定要诛杀三族。
但是如果杀了王导，那王敦肯罢休吗？司马睿忌惮王氏的强大势力，拒绝诛杀琅琊王氏，并让王导做前锋大都督，准备迎战王敦。
王敦凭借军事优势于8月10日攻克了长沙，杀了司马氶，解除了上游的危机。
叛军一路势如破竹9月1日便攻至建康城外的朱雀航。守将周札见王敦军势浩大，竟打开城门投降。王敦策马入城时，看到宫墙上还贴着司马睿悬赏他首级的布告，顺手扯下来擦了擦剑上的血。
司马睿让王导等人攻打石头城，事实上王导的军事才能远不如王敦，双方的交锋王导输得一塌糊涂。刘隗、刁协兵败后去见司马睿，元帝无奈地拉着刘隗和刁协的手痛哭流涕，劝其赶紧逃命。
9月11日，王敦就轻松拿下了石头城，同时放任士卒在城中抢劫。
入宫后，王敦做的第一件事不是觐见皇帝，而是派人搜捕刘隗、刁协——刘隗逃往后赵，刁协被乱兵杀死，首级被呈到王敦面前时，他只是淡淡说了句：“没让他活着逃掉，算你们懂事。”
接着，王敦把司马睿这位皇帝晾在一边，跑去王导府上，对着堂弟大骂：“你不听我的话，这次差点全族性命不保。”
最能体现王敦“做绝”风格的，是他对反对派的清洗。尚书左仆射周顗曾在司马睿面前力保王敦，却因不肯依附叛军，被王敦下令处死。临刑前，周顗望着太庙方向叩首：“臣不能保社稷，愧对先帝。”
刽子手的刀落下时，王敦正在府中饮宴，听到回报只问了句：“死前骂我了吗？”
这场叛乱虽未直接颠覆东晋，却开了“权臣以武力逼宫”的先例。“要么不做，要么做绝”的夺权逻辑，像一颗毒种子埋进了东晋的土壤。
王敦之乱最直接的影响就是后赵趁东晋内斗时期占领了徐州、兖州、豫州等土地，同时因为平定王敦之乱产生了一批新权贵，比如苏峻。苏峻获赏之后野心急剧膨胀，最后导致苏峻之乱出现。
晋元帝封赏王敦后忧惧而死。太子司马绍继位，史称晋明帝。9月12日，他登基后即刻下诏：“凡朕之国土晋人，均可勤王讨逆。”
司马睿虽然是东晋开国君主，但是缺乏治国雄才。面对北方沦陷的国耻，他消极偏安江南，既无北伐魄力也缺战略规划，仅满足于割据现状。当武昌叛军攻破建康时，他竟向臣子哀求“勿忘忠心”，帝王威严尽失。
10月13日，在徐数的帮助下，晋明帝赢了，他守住了江山。琅琊王氏也一样没事，王导还是丞相，王彬、王舒、王胡之等人在外带兵，镇守一方。
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